什么是放射配体疗法？

　　放射配体疗法是一种高度靶向性的癌症疗法，对某些类型的神经内分泌肿瘤（NET）和前列腺癌患者来说，这种疗法已被证明能显著提高患者的生存率和生活质量。

　　放射性核素的疗法通常用于癌症治疗。几十年来，放射性核素一直被用于治疗分化型甲状腺癌和癌症骨转移。放射配体疗法是在这一常见疗法的基础上发展起来的；它不仅在器官层面，而且在细胞层面都提高了精确度。这种靶向性使健康细胞基本不受影响，从而减少了治疗的副作用。

　　放射配体疗法，实际上是一种偶联药物，是将放射性核素的螯合物偶联在能够与肿瘤特异性结合的分子上，进而精准识别并杀死癌细胞。它犹如具备精准打击肿瘤细胞能力的“肿瘤定位导弹”，实现了对癌细胞的精准打击和高效清除。若癌症或其他疾病会表达特定标志物或受体，则患者可接受，放射配体疗法。

　　放射配体疗法药物的生产流程错综复杂，部分原因是放射性同位素的半衰期较短，并且需要通过专用设施生产。因此，RLT只能“按订单”小批量生产，在治疗药物衰变前，进行安全高效地生产、交付及管理至关重要。

　　放射配体疗法的原理是什么？

　　放射配体疗法（RLT）越来越广泛地应用于癌症治疗。放射配体疗法可以将靶向化合物（配体）与治疗用放射性粒子结合在一起。6在放射配体疗法中，靶向化合物（配体）与癌细胞上的特定标志物或受体结合，输送放射性同位素，破坏甚至杀死细胞。

　　放射配体由两部分组成：配体和放射性核素，前者能找到具有特定受体的癌细胞，后者能治疗癌症（图 2）。配体与癌细胞结合，然后直接向癌细胞或其附近区域发出射线。辐射只能传播一定距离，因此，这种治疗方法对病灶周围组织造成的损伤有限。

图2：放射配体疗法

　　就像可互换的玩具积木一样，可以将不同同位素与不同配体结合起来，用于各种癌症的诊断、监测和/或治疗。类似标志物可以在多类肿瘤中表达，这就意味着一种放射配体有望治疗不同种类的癌症。

　　哪些疾病可使用放射配体疗法

　　放射配体可用于诊断成像及治疗应用（统称为治疗学），两者都采用以精准度为基础的方法。通过使用靶细胞表面或肿瘤微环境表达的特异性标志物，医疗保健专业人士（HCP）可以直接识别并治疗癌症——这是癌症治疗的一种“即诊即治”的方法。这种方法允许HCP使用放射配体成像观察标记物，并选择适合接受放射配体疗法药物的特定患者。

　　放射配体疗法（RLT）将靶向化合物（即与特定标记物结合的配体）与放射性同位素相结合。即使癌细胞已经扩散到全身，配体也可直接将放射性同位素导入表达特定标记物的癌症靶细胞 。进入身体后，配体会与癌细胞上的特定标志物或受体结合，结合后放射配体会通过内吞作用被内化到癌细胞内，并在细胞内高度滞留，从而增加肿瘤的吸收剂量。除了精准之外，放射配体疗法还有一大优势就是对于正常细胞的损伤有限。细胞对放射线的敏感性在DNA分列期最高,DNA合成则敏感性最低。

　　这种独特的作用机制旨在通过物理辐射来损伤或摧毁癌症细胞，同时限制对附近健康细胞产生影响。

　　因为每种癌症的基础生物学不同，癌症没有统一的治疗方法 。因为没有一种治疗方法适用于所有病症，这就意味着我们需要灵活运用我们的思维及科学治疗方案。新型治疗方法 [如放射配体疗法（RLT）及其可互换的“构建块”] 提供了一种精准治疗模式，为癌症患者带来了真正的改变。

　　放射配体疗法的发展历程

　　1898年，居里夫人成功发现钋和镭这两种放射性物质并荣获诺贝尔奖，由此开启了人类对放射性核素的探索历程。

　　1931年，随着世界首个回旋加速器的问世，进一步促进了放射性核素在医学诊断和治疗方面的应用。

　　放射配体疗法（RLT）是几十年来科学创新的成果。当科学家发现碘在甲状腺中自然累积后，他们开发了一种放射性碘，并使其成为第一种治疗甲状腺疾病（包括某些类型的癌症）的注射性放射药物。今天，科学家们在这一概念的基础上创建了工程RLT，这种RLT可以特异性找到癌症中表达的标志物，包括前列腺肿瘤与神经内分泌肿瘤。

　　放射配体疗法最新研究

　　177Lu-PSMA-617是一种研究性PSMA靶向放射配体疗法，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。它是一种将靶向化合物（配体）与治疗性放射性同位素（一种放射性粒子）相结合的精准癌症治疗方法。进入血流后，177Lu-PSMA-617与表达PSMA14（一种跨膜蛋白）的前列腺癌细胞结合，在肿瘤中的吸收能力比在正常组织内的更强。一旦结合，放射性同位素的发射就会损害肿瘤细胞，破坏它们拷贝和/或触发细胞死亡的能力。放射性同位素的辐射在很小的范围内起作用，以限制其对周围细胞的损害。

　　之所以选择PSMA作为放射配体的目标,是因为其非常明显的过表达特征(比正常前列腺细胞高100~1000倍)，而大约80%的mCRPC患者在其癌细胞上高度表达PSMA,甚至表达水平更高。

　　177LU-PSMA-617的III期临床试验VISION的试验结果显示，相较于仅接受最佳标准治疗(BSOC)的患者,接受了177LU-PSMA-617+BSOC的患者在总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)方面显示出了显著性的改善,死亡风险降低了38%,放射学进展或死亡风险降低 60%,且总体安全性良好。2022年FDA和EMA分别批准了靶向放射性疗法177Lu-PSMA-617的上市申请，用于治疗PSMA（前列腺特异膜抗原）阳性的且经过紫杉醇类化疗和雄激素受体信号通路抑制剂治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，这也是FDA批准的首款用于mCRPC患者的靶向放射配体靶向疗法。

　　2023 ESMO大会中，PSMAfore研究成功达到其主要终点，在mCRPC 1线治疗阶段，177LU-PSMA-617显著延长既往未经化疗且PSMA阳性mCRPC患者的rPFS至12.0个月，降低57%的疾病进展和死亡风险，且在大多数亚组中均观察到临床获益。

　　此外，涉及177LU-PSMA-617治疗前移的多项研究包括：PSMAddition、PSMA-DC、PSMAcare等多项临床研究也在同步开展中，旨在探索其用于转移性激素敏感性前列腺癌、寡转移前列腺癌和非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效和安全性，在前列腺癌不同阶段进行全面探索。

　　除了177LU-PSMA-617外，还有更多的放射配体药物正在被发现和研究，如177Lu-PSMA-R2和225Ac-PSMA-R2等新型放射配体药物均处于临床研发阶段，相信在不久的未来，将有更多的放射配体药物在国内外获批。（李文）