导读

　　胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其诊疗发展日新月异。2023年度，胃癌领域多项重磅研究的发布，为胃癌的临床实践带来了重大革新。医脉通特邀北京大学国际医院梁军教授回顾2023年度胃癌领域的重磅进展，展望胃癌未来新的突破方向。

 

　　专家简介

梁军教授

北京大学国际医院院长、肿瘤中心主任，北京肿瘤医院大内科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员

国家抗癌药物临床应用监测管理与协调委员会副主任委员

中国中药协会肿瘤药物研究专家委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会副主任委员

CSCO胃癌专家委员会副主任委员

CSCO肝癌专家委员会副主任委员

中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会（CRPC）副主任委员

国家卫健委肝癌专家治疗组专家组成员

局部进展期胃癌的围手术期治疗

 

　　对于局部进展期胃癌（LAGC），围手术期治疗是重要的疾病控制手段，无论是新辅助治疗的疾病降期，还是辅助治疗的术后复发控制，都为患者的生存获益带来了显著改善。

　　目前化疗依然是LAGC内科治疗的基石，在2023年ASCO年会中，PRODIGY研究公布了8年生存分析¹。结果显示，相较于手术+S-1辅助治疗，多西他赛+奥沙利铂+S-1（DOS）新辅助治疗+手术+S-1辅助治疗可显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），两组的8年PFS率分别为55.8%和43.2%，8年OS率分别为63.8%和54.6%，提示DOS新辅助治疗和S-1辅助治疗应作为亚洲LAGC患者的标准治疗方案。

　　我国学者北京大学肿瘤医院张小田教授在2023年ESMO中汇报了RESOLVE研究的数据²。结果提示围手术期奥沙利铂+S-1（SOX）治疗可显著改善患者的生存获益，与对照组奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）辅助治疗相比，围手术期SOX方案的5年OS率（60.0% vs. 52.1%；HR＝0.79，95%CI：0.62-1.00）和5年DFS（53.2% vs. 45.8%；HR＝0.79，95%CI：0.63～0.98）均获得显著提高，提示围手术期SOX治疗是LAGC患者的优效选择之一。

　　着眼于围手术期免疫治疗，2023年度的突破同样振奋人心。在2023年的ESMO大会中，KEYNOTE-585研究报告了围手术期帕博利珠单抗+化疗应用于胃癌/胃食管交界处癌（GC/GEJC）的疗效³。结果提示，在主要队列中，与传统的围手术期化疗相比，围手术期免疫联合化疗显著提高了患者的病理完全缓解（pCR）率（12.9% vs. 2.0%；HR＝0.79，95%CI：0.63～0.98），将R0切除率提高至80%。研究的另一主要终点——无事件生存期（EFS）同样存在获益趋势（中位EFS：44.4个月 vs. 25.3个月，HR=0.81，p=0.0198），但未达统计学意义的阈值（p＜0.0178）。

　　而在随后不久召开的ESMO ASIA中，MATTERHORN研究公布了中期分析⁴，研究对度伐利尤单抗+化疗在GC/GEJC围手术期治疗中的应用进行了探索，主要研究终点为EFS。结果显示，对比安慰剂+化疗，度伐利尤单抗+化疗显著改善了患者的pCR率（19% vs. 7%；OR=3.08，p＜0.00001），两组的手术率和R0切除率相近。

　　当然，在免疫治疗这一领域中，前进的征程不会总是坦途。ATTRACTION-5研究是首项评估免疫联合化疗辅助治疗局部进展期GC/GEJC的Ⅲ期临床试验，然而在2023年的ASCO年会中，该研究宣布未达无复发生存期（RFS）的主要终点⁵。研究共纳入755例患者，随机（1:1）分配接受帕博利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗。结果显示，两组的RFS未表现出显著差异（HR=0.90，95%CI：0.69～1.18；p=0.4363），3年RFS率分别为68.4%和65.3%。

　　但值得注意的是，针对ATTRACTION-5研究的结果分析不能仅流于表面。例如，该研究中PD-L1混合阳性评分（CPS）≥1的阳性人群比例仅为约13%，这一数字远低于真实世界；同时，该研究的亚组分析提示，对于PD-L1 CPS≥1的患者，免疫联合化疗辅助治疗的获益显著，HR可达0.33，而对于病理分期为IIIC期以及ECOG PS评分为1分的患者，该策略同样存在不同程度的获益。因此，未来对LAGC患者进行精准分层是大势所趋，也是胃癌临床诊疗理念应该进行的重大变革。

　　晚期胃癌的免疫及免疫联合治疗

　　在晚期胃癌的一线治疗领域，CheckMate-649、ORIENT-16、GEMSTONE-303和RATIONALE 305等多项研究在2023年度均汇报了令人振奋的结果。

　　这其中，CheckMate-649是一项堪称里程碑式的III期研究，在2023年的ASCO GI大会中，研究公布了全球及中国亚组的3年随访数据⁶。研究共纳入超过2000例既往未经治疗、不可切除的晚期或转移性胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌（GC/GEJC/EAC）成人患者，其中包括208例来自中国大陆的GC/GEJC患者。患者随机分配接受纳武利尤单抗+化疗或单纯化疗，研究设置了双重主要终点，分别为OS和PFS。针对总体人群的分析显示，纳武利尤单抗+化疗组和单纯化疗组的中位OS分别为13.7个月和11.6个月（HR=0.7，95%CI：0.71-0.88），PD-L1 CPS≥5患者群的中位OS分别为14.4个月和11.1个月（HR=0.7，95%CI：0.61-0.81）。PFS分析提示免疫联合化疗组获益依然显著，总体人群中两组患者的中位PFS分别为7.7个月和6.9个月（HR=0.79，95%CI：0.71-0.89），PD-L1 CPS≥5患者群的中位PFS分别为8.3个月和6.1个月（HR=0.7，95%CI：0.61-0.81）。

　　而在中国亚组中，这一获益趋势更为明显，特别是PD-L1 CPS≥5的患者群，中国亚组的OS HR可达0.56，PFS HR可达0.51⁷。另外，在最近召开的2024 ASCO GI中，北京大学肿瘤医院沈琳教授携CheckMate-649研究中国亚组的4年随访数据再登国际大会舞台，并证实了免疫联合化疗的长生存获益。

　　在2023年的AACR大会中，由中国人民解放军总医院第五医学中心徐建明教授牵头的ORIENT-16研究公布了最终分析结果⁸。研究共纳入650例既往未经治疗的中国GC患者，旨在评估信迪利单抗联合化疗对比单纯化疗的疗效和安全性，主要研究终点为 PD-L1 CPS≥5 的患者和所有随机分组患者的 OS。最终分析显示，在中位随访33.9个月时，两组患者的中位OS分别为15.2个月和12.3个月（HR=0.681，95%CI：0.571-0.812，P<0.0001），而在PD-L1 CPS≤5的患者群中，这一获益更为显著（19.2个月 vs. 12.9个月；HR=0.587，95%CI：0.467-0.738，P<0.0001），且总体安全性良好。

　　另外，由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的GEMSTONE-303研究⁹和由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队开展的RATIONALE-305研究¹⁰也在去年登上了ESMO大会的舞台，并作为LBA研究发表了口头报告。上述两项研究为舒格利单抗和替雷利珠单抗等不同的免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期GC一线治疗中的应用奠定了坚实的基础，也为晚期患者的一线治疗增加了更多的选择方向。

　　综合以上研究，我们可以认为，在标准一线化疗的基础上联合免疫治疗可以显著改善晚期GC患者的生存，晚期GC患者迎来了更佳的生存获益！

　　晚期胃癌抗HER2治疗新进展

　　在去年，抗HER2治疗也迎来了新的突破。在ToGA研究奠定HER2+患者的治疗基础十余年后，我们首次迎来了免疫治疗+抗HER2治疗+化疗的新治疗策略。KEYNOTE-811是一项旨在探索帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2+晚期GC/GEJC的III期、随机对照研究，主要研究终点为OS和PFS。在2023年ESMO大会中，该研究首次公布了主要终点分析¹¹。结果显示，中位随访38.5个月时，试验组的中位PFS为10.0个月，相较于曲妥珠单抗+化疗组的8.1个月存在显著改善（HR=0.72，95%CI：0.60-0.87，P=0.0002）。对于PD-L1 CPS≥1的患者群，PFS获益更为显著（中位PFS：10.8个月vs. 7.2个月；HR= 0.70，95%CI：0.58-0.85）。针对OS的分析显示，两组的中位OS分别为20.0个月和16.8个月，存在获益趋势，但尚未达到主要终点（HR=0.84，95%CI：0.70-1.01），后续将继续进行OS分析。

　　在靶向治疗领域，近年来抗体药物偶联物（ADC）发力明显，在乳腺癌、肺癌等多个肿瘤中攻城略地，为患者带来了可观的生存获益。在GC领域，DESTINY-Gastric06（DG06）研究评估了德曲妥珠单抗在中国HER2+晚期GC患者三线及以上治疗中的应用，结果显示患者ORR为28.8%，中位OS、中位PFS和中位DOR分别为10.2个月、5.7个月和7.9个月，且整体安全性可控¹²。而在这一赛道上我国的原研药物同样不甘落后，维迪西妥单抗目前已被CSCO胃癌诊疗指南作为HER2+晚期GC三线治疗的I级推荐方案，探索维迪西妥单抗+特瑞普利单抗±化疗的随机多中心II期研究也正在进行中。希望这些研究的成功可以为我国HER2+晚期GC患者提供更有效的个体化治疗方案。

　　胃癌领域新靶点与新疗法的相关探索

　　除了方兴未艾的免疫治疗和靶向治疗新策略之外，2023年度GC领域也有多项针对新靶点与新疗法开展的研究，并取得了令人惊艳的结果。例如，作为GC治疗的潜在优秀靶点，Claudin 18.2（CLDN18.2）靶点是当前的关注热点，多项研究对抗CLDN18.2单抗、CAR-T或ADC的应用进行了探索。这其中，SPOTLIGHT和GLOW两项III期研究在去年极为引人注目。

　　两项研究分别评估了抗CLDN18.2单抗Zolbetuximab联合化疗在CLDN18.2+、HER2-晚期GC中的应用。其中SPOTLIGHT研究显示，Zolbetuximab+mFOLFOX6组和对照组患者的中位PFS分别为10.61个月和8.67个月（HR＝0.751，95%CI：0.589-0.942，p=0.0066），中位OS分别为18.23个月和15.54个月（HR＝0.750，95%CI：0.60-0.94，p=0.0053），试验组ORR可达53.8%¹³。GLOW研究显示，Zolbetuximab+XELOX组和对照组患者的中位PFS分别为8.21个月和6.80个月（HR＝0.687，95%CI：0.540-0.867，p=0.0007），中位OS分别为14.39个月和12.16个月（HR＝0.771，95%CI：0.62-0.97，p=0.0118），试验组ORR可达53.8%¹⁴。

　　在2023年度，双免治疗，特别是针对新靶点进行的双免治疗探索同样可圈可点。例如，TIGIT靶点是被寄予厚望的免疫治疗新靶点，被认为是“下一代免疫检查点抑制剂”的强力竞争者。EDGE-Gastric研究评估了抗TIGIT单抗domvanalimab+抗PD-1单抗zimberelimab+化疗在晚期GC/GEJC/EAC患者一线治疗中的应用，并在2023年ASCO Plenary Series会议中汇报了最新结果。分析共纳入41例患者，结果显示，患者的ORR为59%，其中PD-L1肿瘤区域阳性评分（TAP）≥5%的高表达患者ORR达到80%。患者的6个月PFS率为77%，其中PD-L1高表达患者的6个月PFS率高达93%，且安全性总体可控¹⁵。

　　对于更为人所熟知的抗PD-1联合抗CTLA-4双免治疗，2023年度也有收获。在2022年，我国自主原研药物卡度尼利单抗作为首款PD-1/CTLA-4双特异性抗体获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展了一项卡度尼利单抗联合化疗应用于晚期GC/GEJC一线治疗的Ib/II期研究，在2023年，研究于Journal of Clinical Oncology公布了两年的随访结果。数据显示，联合治疗组全人群的中位OS和中位PFS分别为17.41个月和9.2个月，其中PD-L1 CPS≥5人群的中位OS可达20.24个月。目前，一项探索卡度尼利单抗联合化疗用于晚期GC/GEJC一线治疗的Ⅲ期临床试验正在进行中，期待相关数据的进一步公开¹⁶。

　　小结

　　回首2023年，胃癌领域的探索有和风暖阳，自然也有狂风暴雨。无论是围手术期治疗、晚期免疫治疗、晚期靶免联合治疗还是新治疗策略，都有足以改变临床实践的研究问世。尽管部分研究没有获得满意的结果，但不管成功还是失败，每一项研究都是我们前进之路上的脚印，都有着独特的价值。科研与临床之路是漫长的征程，我们应该戒骄戒躁，稳步向前。或许这一路山高路远，但终点始终就在前方。

 

　　参考文献：

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　　撰写：Babel

　　来源：医脉通