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阿尔茨海默病主流假说再遭质疑

来源:新华社2022-09-23 10:53

  被称为“脑海中橡皮擦”的阿尔茨海默病,是一种发病机理不清且无法治愈的神经退行性疾病。美国《科学》杂志近期发布调查报道指出,阿尔茨海默病领域一篇16年前的重要奠基性研究论文涉嫌造假,威胁到主流理论“β淀粉样蛋白沉积(Aβ)”,可能对研究方向及新药研发产生影响。

  疑似造假

  多年来,阿尔茨海默病药物研发主要基于最被认可的“假说”——β淀粉样蛋白沉积。脑部β淀粉样蛋白异常沉积,可能引发Tau蛋白过度磷酸化、神经递质紊乱以及氧化应激等系列反应,导致神经元受损,继而痴呆。而阻止β淀粉样蛋白沉积被认为是最可靠的治疗策略。但几十年来,数以百计以β淀粉样蛋白为靶向疗法的临床试验以失败告终,越来越多科研人员开始怀疑该假说。

  直到2006年,美国明尼苏达大学研究生西尔万·莱内在英国《自然》杂志以第一作者身份发表论文,在小鼠模型中直接证明β淀粉样蛋白的亚型Aβ*56具有神经毒性,会导致小鼠痴呆,这相当于重新给β淀粉样蛋白假说注入“强心针”,当时《自然》评论称Aβ*56是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。

  这正是此次被怀疑造假的论文,发现疑点的是美国范德比尔特大学神经学家马修·施拉格。2021年,施拉格意外发现莱内的多篇论文图像有问题,多数论文都与Aβ*56有关,包括在《自然》发表的论文。

  施拉格将发现发给《科学》,随后《科学》开展了为期6个月的调查,证据强烈支持施拉格的怀疑。独立图像分析师和一些顶级阿尔茨海默病研究人员应《科学》要求审查了这些图像,一致认为莱内论文中有几十张图片可能存在问题。

  不过,目前对于论文是否确认造假,尚未盖棺论定。《科学》说,需相关研究人员提供完整、未经发表的图像和原始数据来辨别。明尼苏达大学也在审查莱内研究的争议点,或许将耗时数年。

  争议难消

  《科学》称,施拉格的发现可能威胁阿尔茨海默病领域的主要理论,统计显示,该论文引用数已超过2300次。据报道,美国国家卫生研究院本财年已在β淀粉样蛋白相关项目上花费了约16亿美元,约占其阿尔茨海默病研究总资金的一半。

  不过,记者采访的一些神经科学专家说,这篇被质疑的论文尚不能撼动β淀粉样蛋白假说目前的主流地位。北京协和医院神经内科主任医师李延峰告诉记者,即便论文确认造假,对相关研究影响也有限。目前,学术界对于阿尔茨海默病致病机理的主流结论还是β淀粉样蛋白假说,β淀粉样蛋白沉积依然是阿尔茨海默病的重要病理标志,是触发神经变性的病因。

  事实上,关于β淀粉样蛋白假说的争议一直存在。广东省智能科学与技术研究院丘志海博士告诉记者,一般认为先有细胞外淀粉样斑块形成,后有神经细胞死亡,但最近也有文章提出“先有神经细胞死亡,后有细胞外淀粉样斑块出现”,后续相关研究值得期待。

  研发黑洞

  阿尔茨海默病药物一直是药企研发“黑洞”,几十年投入巨大但收效甚微。研发主要围绕β淀粉样蛋白和Tau蛋白沉积展开。然而,近年来靶向这两个靶点的药物临床试验鲜有成功,导致“垄断”该领域近30年的β淀粉样蛋白假说面临越来越多质疑。

  美国药物研究机构和制药厂商协会的报告显示,1998年至2017年,共146项阿尔茨海默病药物临床试验失败。

  不过专家认为,在争议中前行的阿尔茨海默病新药研发,新靶点和新希望正不断出现,已经进入“大航海时代”。

  阿尔茨海默病药物发现基金会发布的报告显示,现有阿尔茨海默病研发管线不仅专注于β淀粉样蛋白和Tau蛋白,而且针对多样的创新靶点。目前临床开发阶段有118款在研疗法旨在改变阿尔茨海默病进程,多达77%的疗法涉及与衰老和神经退行性疾病病理发生相关的多个领域,包括神经保护、炎症、线粒体和代谢功能、突触功能和神经递质、遗传和表观遗传学等。(记者 彭茜)

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