做对病人有意义的科研 同济医院科研转化创新灵魂

2018-02-07 14:22 来源:光明网 
2018-02-07 14:22:02来源:光明网作者:责任编辑:李然

  前些天,院士增选的话题为人津津乐道。华中地区医科唯一一位新增院士马丁多年耕耘在华中科技大学同济医学院附属同济医院。据了解,该院的科研模式也有自身的特色。从1900年建院起,百姓的实际需求就是医院开展科研转化的灵魂。医院围绕临床瓶颈问题探索符合中国人的诊疗标准,倡导多中心研究多学科携手攻关,医院从人才培养、成果转化到经费布局,都紧紧围绕百姓所需所急。

  在科研转化之路上,同济医院是医学科技创新“火车头”,是助力医疗卫生改革的“先行者”,是产学研合作成果转化的“孵化器”,也成就了培养医学科技精英的“人才库”。基于临床问题,做对病人有意义的科研,让顶尖的科技成果快速转化,造福民众是同济人始终秉持的价值观。

  做科研“火车头”,探索适合国情的防治策略

  宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,全球数据显示,其死亡率逐渐上升为妇科肿瘤首位。据世界卫生组织统计,每年有近50万宫颈癌新发病例,其中我国每年新发病例约10万人,约占世界的五分之一,发病率明显上升且趋向于年轻化。

  在这种大背景下,马丁教授团队提出精准筛查宫颈癌易感人群的概念。他带领团队努力工作,日日夜夜,孜孜以求。为捕捉中国人群的宫颈癌遗传易感性基因,他联合浙江、上海、湖南等地数十家医疗机构收集样本,3年内检测16484个中国汉族样本,发现了中国人11个全新的宫颈癌遗传易感变异位点,同时又在全国收集宫颈癌家系进行检测分析,首次在中国汉族人群中证实了宫颈癌遗传易感性,阐明HPV感染只是宫颈癌发生的外因,真正发病取决于内在的遗传特征,也就是“外因通过内因而起作用”。2013年8月,国际顶级专业期刊影响因子达35.8的《自然遗传学》发表了马丁教授团队的研究成果,这也是宫颈疾病系统研究的重大阶段性成果。之后,在前期遗传易感研究的基础上,马丁教授带领团队继续深入研究,证实HPV基因片段与人基因组脆性位点结合,并整合进入宫颈上皮细胞,形成持续性感染,最终导致宫颈癌变。通过绘制HPV整合热图,马丁团队确定了9个高频整合位点,其中3个整合位点是首次发现,并在2015年发表在第二篇《自然遗传学》。

  目前,马丁教授和其团队的全国妇科专家做医学科技创新的”火车头“,在全国多个宫颈癌高发区建立研究基地,通过多中心、大样本验证和长期随访,促进宫颈癌早期预警、早期精准筛查和早期无创治疗的方案完善,这些工作对中国宫颈癌的风险预测和预防、筛查易感高危人群,个体化治疗、新药研发具有重要意义。在建立符合我国国情的宫颈癌防治策略、保护妇女生命健康这条路上,他们一步步走得稳定而坚毅。

  宫颈癌、卵巢癌等妇科肿瘤国际诊断治疗指南仍然将放疗作为金标准,严重不适合中国现状。宫颈癌真正的高发在亚洲,通过多个大样本人群分析,马丁教授团队发现当前我国宫颈癌发病特征与21世纪初的研究结果比较已发生变化:我国宫颈癌发病年龄呈现年轻化趋势,农村与城市之间宫颈癌发病年龄及疾病转归的差异小;随着适龄妇女对宫颈相关疾病知识认知率上升,83.9%的患者接受了以手术为主的治疗方式。马丁团队提出的这种“新辅助治疗”完全改写了传统,获得国内外专家的高度评价,已列入国内外宫颈癌诊治指南和共识,包括中国妇科恶性肿瘤诊治指南、美洲国家癌症指南和欧洲三大肿瘤学会共同编写的妇科肿瘤诊断治疗共识。

  从事肿瘤研究30年,马丁教授思考得最多的还是如何提高病人生活质量。“最多的病例在哪,最好的医生就会在哪。”马丁教授认为,世界医学研究的中心必将移师中国。

  “要满足人民群众对美好幸福生活的需求,离不开健康卫生领域的护航。对中国人来说必须要算大账,中国社会主义初级阶段的基本国情是最大实际,中国的医学家必须脚踏客观存在的实际,才能赢得未来。

  作为中国医生、医学科学家,中国专家肩负着民族健康的使命,们有责任去探索疾病的机理,做基于中国人疾病的原创研究,更精准地找寻民族健康背后的金钥匙,推动医学科学技术的不断进步,从而满足人民群众对健康的期盼。

  多中心研究,写符合国人特点的共识和指南

  “中国人的问题最终还是要靠中国医生来解决。”这一观点已成为该院的共识。

  “遗传背景生活方式导致不能套用西方人的模式,中国人的问题我们要自己解决。”该院心血管内科主任汪道文介绍,目前,我国在心力衰竭和心肌炎方面的研究长期随访不够。冠心病支架植入之后,在进行双重抗血小板治疗是会用到adp受体阻断剂,西方发现会有10%的患者出现基因叠抗。但我国患者会否出现这一问题,国内还没有答案。

  汪道文教授团队联合北京、石家庄、山东等地的医院开展了6000例的多中心大样本的临床研究,样本覆盖北方和南方,严格随访99%以上,发现我国患者出现基因叠抗的发生率只有1.4%。同时基因分型研究发现,出现叠抗的患者与现有的基因无关。这意味着,国人使用氯吡格雷几乎不发生基因叠抗,不用进行基因检测,还给患者节省了千元的检测费。

  在心律衰竭治疗中,安装支架之后要不要用贝塔阻滞剂?汪道文团队的多中心大样本研究发现必须要用,但我国患者与国外的药物选择也存在差异。国外专家认为,氯吡格雷效率低,急性期推荐使用替咯维罗。“我们发现在重大事件上,两种药物效果一样,但是氯吡格雷的并发症少,是我国患者最合适的选择。多中心研究非常重要,对患者的长期随访的临床工作同样重要。凭借非常系统的实证研究,让我们非常有信心地说明这些问题。”

  暴发性心肌炎是一种极其凶险的心血管急危重症。国际数据显示,暴发性心肌炎病死率在70%以上,全世界没有有效的治疗方案。“与纯科学家不一样的是,我们围绕临床问题研究治疗。在五花八门的病例中总结规律,寻找突破。很多疾病发病机制太遥远,开放的心态不断接受新挑战,可能50%是错的,但一定是基于实践。即便全世界没有指南共识,但我们有经验积累。重病人提高医生科研和临床水平,我们要有这种意识。””汪道文说。

  2014年开始,汪道文教授团队瞄准暴发性心肌炎,开始临床研究治疗。先从文献回顾开始总结,再进行科室内部讨论,对多年的成功案例进行详细的分析总结。对正在救治临床患者的观察更是不敢丝毫松懈:2小时一次汇报出水量;回输300毫升液体,不能快……基于临床实践,汪道文总结出的“以生命支持为依托的综合救治方案”,可将暴发性心肌炎救治成功率提高到90%以上。该综合救治方案已编写成“成人暴发性心肌炎诊断和治疗专家共识(2017)”,2017年第9期已在《中华心血管病杂志》刊出。

  “要改变既有习惯,执行阻力非常大。但病人来了还活着,在我这里就要抢救。一旦救治成功,患者的复发率极低。从75岁老者到29岁的年轻患者,暴发性心肌炎44位重症患者无一例去世。”2017年国庆节,从9月29号到10月4号,汪道文教授团队收治了3个患者,都平安脱险。目前,这类疾病全国还没有发病数据,该团队从湖北省开始开展流行病学调查,并在阜外医院、湘雅医院、西京医院等医院,办培训班将该治疗方案推广。

  帮助病人走出“死亡之谷”,找出有价值、有前景、有可能帮助病人的科研项目,推动中国医学的发展。作为国家队的同济医院让临床与科研相辅相成,带领全国同行通过科研提高临床水平,做助力医改的先行者。

  打破围墙跨学科联合,培养科技创新团队

  同济医院一个有趣的现象,耳鼻喉科、儿科、呼吸科、肿瘤科、传染病科……这些看似没有明确关联的科室医生常常在一起开会搞科研,而把这些学科医生集合起来的却是“临床免疫学”。

  2006年,感染科教授宁琴就着手牵头开展病毒性肝炎防治的多中心临床研究。2012年牵头开展“炎性损伤性疾病”的教育部创新团队。在项目执行的6年中,针对感染和非感染性炎症,她希望用不同的疾病模型,寻找炎性疾病的共性发生发展规律及干预靶点,围绕炎症损伤与修复,肺、肝脏、神经系统、心血管系统、呼吸道黏膜等重大疾病深入开展工作,起初是十几个人的队伍变成五六十人的团队。

  “一个季度碰头一次,大家探讨不同领域的临床免疫进展和重大诊疗技术,研究的分子和靶标,聚焦合作点。”宁琴教授解释,“大家科研功底相当,又都工作在临床一线,彼此能够理解,相互启发。很多时候,科研突破缺的是沟通和头脑风暴。每次开会半天还有点紧。在这样的学术探讨中,我们的重点在于治好更多的患者,为什么有效?为什么治不好?再回归到基础研究。”

  这种工作模式让宁琴团队收获颇丰,20多个临床项目、80多篇共同发表的文章从这个团队诞生,并受邀在国际顶级会议发言3次。十三五支持的项目4项,使该团队在慢乙肝的临床研究方面在国内处于领先地位。每季度组织大家学习,辛苦但起劲。更为关键的是,在这个过程中,集合出来一个60后、70后、80后的老中青三代结合的创新团队,培养了一批博士毕业3~5年思路清晰的青年科研精英,科研协同、文化熏陶,年轻人潜移默化,形成钻研的习惯,青年才俊得以迅速成长。

  在宁琴教授看来,这种模式可以扩展。“比如,肿瘤就是免疫监控的失衡,与免疫调节相关。一个肿瘤的治疗靶点,是有通路的。对发现的新靶标进行早期诊断、预警等,需要更多中心的验证。”目前,宁琴团队正在牵头全国十几家中心进行研究前的培训,这是国际上首次开展的多中心的临床免疫学研究,没有标准,所有的方法、思路要自创,也要统一。

  打通最后一公里,产学研合作促进成果转化

  2013年,CAR-T细胞免疫疗法在美国已用于临床,当时在北京、上海等大的医疗中心也开始了实体肿瘤的治疗试验。“能够出国看病的人总是少数,尽快实施能解决问题的医疗新技术是我们这个级别医院、医生应有的责任。”该院血液科主任周剑峰教授嗅到了CAR-T的价值,他深知,针对复发难治、现有技术山穷水尽的患者,CAR-T很可能是绝处逢生的一株救命草。

  “眼睁睁地看着病人离去是非常难受的。技术的晚一天实现,就会有无数病人失去生存的机会”。周剑峰教授马不停蹄地联络起武汉科技大学生物医学研究所张同存教授团队和武汉波睿达生物科技有限公司,加快了研究应用。

  在与企业合作的过程中如何保持紧密沟通?每周一次雷打不动的与生物医学科学家、实验研究员、临床医生的CAR-T病例讨论已经成为周剑峰生活的一部分,将CAR-T试验的结果在第一时间反馈、改进、再运用,周剑峰将距离消除肿瘤的“最后一公里”不断缩短。

  经过长达半年的努力,2015年,周剑峰教授团队成功实施了华中地区首例CAR-T疗法治疗复发的急性淋巴细胞白血病。随着CAR-T疗法治疗白血病的病例增多,周剑峰又开始了新的拓展。2016年以来,周剑峰又将CAR-T疗法成功运用于复发难治的淋巴瘤和多发性骨髓瘤。不到两年,周剑峰带领团队在血液系统最常见的三种恶性肿瘤疾病的治疗方面,取得了突出的成绩,140多位患者受益,来自美国,澳洲,东南亚,香港,北京,上海等,国内外的患者纷纷慕名而来。

  周剑峰认为,医生与企业合作方式很多种,但双方合作的关键是彼此基于临床问题敞开交流,在实践中单刀直入,提问题找方向,可以找到很多创新技术。同时,不一定非要跟成熟团队合作。双方找到各自的优势,有共同的上升空间,不断期的讨论磨合,双方都能受益。另外,医院科研管理开放伦理评价,鼓励尝试和创新,给予医生前沿探索的空间。

  “早识别、诊断,治疗突破是医生的朝思暮想。与引领世界潮流的美国相比,我们的突破点在哪里?目前,血液肿瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病,这些疾病都是世界的关注焦点,也是我们的发力方向。相关项目刚刚通过伦理委员会评价,我们开始着手这些工作。”周剑峰说。

  创新驱动 一系列制度设计铺就临床转化之路

  “真正在历史上留下痕迹的研究都是人民群众所需,这样的科研成果才接地气。” 院长王伟曾长期分管医院科研工作,在院史馆里,每走一步,都是沉甸甸的历史成果和文化积淀:抗战时期,宜宾的百姓出现“痹病”,李化民教授和农民同吃睡劳动,发现盐里的氯化钡超标中毒;1949年该院专家开创空前规模的血吸虫防治运动,并在全国普及“酒石酸梯钾三日疗法”;上世纪60年代,湖北地区流行“钩端螺旋体脑动脉炎”,专家刘锡民扎根农村5年,在全世界首次报道了发病机制并为当地患者开展筛查治疗;1964年,裘法祖、夏穗生、吴在德等创建腹部外科实验室,奠定了我国器官移植的理论基础与临床技术;血吸虫晚期脾大贫血的患者的血液回输疗法;慢阻肺的协作网络保证了患者的长期随访……

  “临床需求、国际一流目标、健康中国建设是我们科研创新的三大源动力。”王伟介绍,医院从1900年建院以来,科教兴院始终是发展战略。“格物穷理,同舟共济”的院训更将医生与祖国和民族的命运紧密相连。从2000年医院提出创建国际一流医院的宏伟目标后,医院先后四次调整科研激励政策,从关注数量到强调质量,积极引导医生投身科研工作,更鼓励转化。

  2013年起,医院实施科研发展的TOP战略:面向国际医学前沿和国家重大需求,遴选10个左右学科,每年每个学科资助300-500万元,连续资助三年;鼓励年轻医生,医院每年设立院科研基金,100万元资助30-40项,扶持青年科技人员开展科研活动;强化优势学科,进行重点实验室评审,每次15个实验室入选,各资助150万,目前已评审2次;提升公共科研平台的服务能力和水平,对医院公共科研平台,如实验医学研究中心、生物医学研究中心、动物医学研究中心、转化医学研究中心、生物样本库加大投入,提升科研服务的能力和水平;起步相对较晚的学科,每个实验室资助30万元,目前已有10个实验室入选。

  医院除了加大自身科研的投入,更积极争取国家、省部级等各个渠道的经费,已获得省、市级科研经费3000万元,连续七年获得的各类科研经费过亿元。获得国家自然科学基金项目数连续六年突破百项。

  2017年,同济医院获国家自然科学基金项目155项,在全国医疗机构中排名第一。“提前布局,积极引导申报,政策指南解读宣传、标书撰写培训、科室动员。组织专家、科研管理人员对项目申报书进行‘三审’,提高申请书的质量。注重科研项目的全过程管理,从立项、经费预算,项目执行、结题等各个阶段进行监督检查,确保科研项目的完成质量。”王伟道出其中秘诀。

  在王伟院长看来,临床工作本身就是“科学研究”。医院的科研平台、资金投入、人才引进都围绕临床科研回归以病人为中心。医院的制度政策就是要帮助医生把科研和临床工作结合起来,从而使得临床科研取得重大突破,引领行业发展。

  做医学科技创新“火车头”,助力医疗卫生改革的“先行者”,产学研合作成果转化的“孵化器”,培养医学科技精英的“人才库”。基于临床问题,做对病人有意义的科研,让顶尖的科技成果快速转化,造福广大民众。(王潇雨 蔡敏 李韵熙)

[责任编辑:李然]

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